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本文供考研复试用，非期末考试用。

主要参考教材：

人民卫生出版社临床血液学检验（第5版）

造血与淋巴组织肿瘤概述

年，世界卫生组织(WHO)在欧-美淋巴组织肿瘤分类方案修订版(REAL)的基础上，将造血和淋巴组织肿瘤分为髓系肿瘤、淋巴系肿瘤、肥大细胞疾病、组织细胞和树突状细胞肿瘤四大类，称为WHO分型。

此后，WHO不断总结大宗病例并完善，将血液肿瘤相关疾病的临床特点与形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecularbiology)结合起来，形成了以MICM为分型内容和依据、同时结合临床特征的血液肿瘤分型系统，不仅可以用于诊断、分型，还可以评估预后，指导治疗。

年WHO颁布了第四版“造血和淋巴组织肿瘤分类”方案，将造血和淋巴组织肿瘤分为四个大框架，以往单独归类的肥大细胞疾病归入骨髓增殖性肿瘤。

在年版中，髓系细胞肿瘤部分有所变化，增加了肥大细胞增生症（原属于骨髓增殖性肿瘤，现在又重新单列为一类）、遗传易感性髓系肿瘤这两大类。

一、急性白血病的实验室检查

多数患者白细胞数增高，并可见较多的原始和幼稚细胞，此称为“白血性白血病”（leukemicleukemia）；少数患者白细胞数不增高或减少，未发现幼稚细胞，此称为“非白血性白血病”（aleukemicleukemia）；红细胞、血小板多进行性减少。

是诊断急性白血病的最主要依据。

①有核细胞增生多明显活跃或极度活跃，白血病性原始细胞≥0%（ANC，ALL/AML均是如此），多具有肿瘤细胞形态学特征。AML可见Auer小体、“白血病裂孔”（hiatusleukemicus）现象。核分裂相多见。ALL多见“篮细胞”（basketcell）等退行性变。

②红系减少（M6除外）

③巨核细胞系减少（M7除外）。少数患者骨髓有核细胞增生低下，但白血病性原始细胞仍≥0%，此称为“低增生性急性白血病”。

：

由于急性白血病骨髓中是以原始和/或幼稚细胞增生为主，仅仅根据瑞氏染色下的细胞形态，容易做出错误的判断，因此不论急性白血病细胞形态学表现是否典型，均应做细胞化学染色。建议急性白血病应至少做：过氧化物酶染色、特异性酯酶染色、非特异性酯酶染色及过碘酸-雪夫反应。

常见白血病的细胞化学染色鉴别（POX、NAP、PAS、AS-D-NCE、α-NAE等鉴别急淋、急粒、急单等）：

常用细胞化学染色与急性白血病亚型诊断思路：

流式细胞术检测白血病细胞免疫表型，可鉴别急淋、AML及其亚型

特异性染色体重排及融合基因、免疫球蛋白重链（IgH)及轻链基因重排、T细胞受体（TCR）基因重排等，有助于诊断及鉴别诊断

超微结构、骨髓细胞培养、生化检测等

二、骨髓增殖性肿瘤（MPN）：

是以骨髓中分化成熟相对正常的一系或多系髓系（粒系、红系、巨核系）细胞持续异常增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病。与MDS所见无效造血相反，增殖的细胞分化成熟相对正常。临床一般起病缓慢，有血细胞质和量的改变，肝、脾肿大，常并发出血、血栓及髓外造血。疾病进展到终末期，可出现骨髓纤维化、无效造血，或转化为急性白血病。

（一）慢性髓细胞白血病（慢性粒细胞白血病，CML）

是起源于早期多能干细胞的慢性骨髓增殖性肿瘤。多发生在40-50岁以上的人群，病程缓慢，主要涉及粒细胞系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，表现为持续性、进行性外周血WBC数量增加，分类中出现不同分化阶段的粒细胞，尤以中性粒细胞增多为主，90%以上患者白血病细胞中有恒定的、特征性的Ph染色体及其分子标志bcr/abl融合基因。

（一）慢性期（CP)：代谢亢进症状：乏力、发热、多汗、盗汗、消瘦等/脾大：左上腹坠胀感，巨脾达脐下，质硬；脾栓塞时脾区压痛明显，脾摩擦音。肝也可见肿大。淋巴结肿大少见。胸骨压痛，多在体部/“白细胞淤滞”的表现：耳鸣、头昏、视网膜静脉扩张及出血、甚至中枢神经系统出血或呼吸窘迫综合征等。发热、感染少见，女性闭经较多见。CP一般持续1~4年。

（二）加速期(AP)：发热、虚弱、体重下降、骨骼疼痛，逐渐贫血、出血，脾进行性肿大，原药物治疗无效。AP维持几个月~数年。

（三）急变期(BP)：慢粒终末期，临床表现同急性白血病。多急粒变、可见急淋、急单变，偶有巨核、红细胞类型急变。预后差，数月死亡。

1、血象

慢性期血象：白细胞计数显著增高，多达到50×10^9/L以上，少数超过×10^9／L。以中性中、晚幼粒和杆状核粒细胞增生为主，原粒＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。可见少数有核红细胞。血小板正常、增多或明显增多。一般轻度贫血或无贫血，少数可见红细胞增多。网织红细胞计数正常或轻度增多。

随病情进展，加速期和急变期原粒明显增多，贫血加重、血小板减少或增多。急变后同急性白血病的血象改变。

、骨髓象

有核细胞增生极度活跃，粒红比明显增高；慢性期粒系增生以中、晚幼粒及杆状核为主，原、早幼粒亦增多，但原粒＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。异常增生的粒细胞常有形态异常，细胞大小不一，核质发育不平衡，有些细胞核染色质疏松，胞质内有空泡或有细胞破裂现象，偶见Auer小体，疾病晚期可见Pelger-Huet样畸形（指粒细胞胞核不分叶呈类圆形，或仅分两叶，呈花生状或哑铃状，其间难以形成核丝）。红系细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，可高达0个/片，见小巨核细胞且分叶减少。加速期和急变期原始和早期幼稚细胞明显增多。多发生急粒变，也可急淋变、急单变、早幼粒变以及红、巨核细胞变等。

3、细胞遗传学与分子遗传学

Ph阳性慢粒：见于90%以上的病例。Ph染色体可见于粒、红、单核细胞、巨核细胞及B细胞。

典型易位：Ph染色体其中绝大多数为t（9；）（q34；q11），称为典型易位，此易位形成bcr/abl融合基因（它是由位于9q34的ABL原癌基因断裂并易位到q11的断裂点簇集区（BCR）形成的，并在断点处融合而形成的），是慢粒的分子标志。

变异易位：简单变异易位（号与非9号的易位）；复杂变异易位（包括号、9号在内的三条或更多染色体之间的易位）；隐匿性Ph染色体（通过显带技术难以鉴定的易位）。

Ph阴性慢粒：约占5%-10%，其中多数可检出bcr/abl融合基因。

①细胞遗传学：另有约0％患者，除Ph染色体外，可有Y染色体缺失或十8等。当进入加速期或急变期时，约75％患者出现Ph染色体以外的染色体核型异常，主要有额外的号长臂缺失、-17、+8及+19等。

②分子遗传学

检测bcr-abl融合基因，根据细胞遗传性和分子遗传学分析

Ph(+)bcr/abl(+)：约95%，其中ba与b3a型在临床表现、治疗反应与预后方面无明显差别。

Ph(-)bcr/abl(+)：约5%，其临床表现、治疗反应与预后方面与前者无明显差别

Ph(-)bcr/abl(-)：极少见，临床特点不同于前两者。对常规治疗反应欠佳，中数生存期较前者短。

1、慢性期：具有下列四项者诊断成立（50%通过常规方法确诊/85%在慢性期确诊）

①贫血或脾明显肿大；

②血象：外周血WBC≥30×10^9/L，粒系核左移，原始细胞（I型+II型）＜10%，嗜酸性/嗜碱性粒细胞增多，可有少量有核红细胞；

③骨髓象：增生明显活跃至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状粒细胞增多，原始细胞（I型+II型）≤10%；

④NAP积分极度降低或消失；

⑤Ph染色体和bcl/abl融合基因阳性；

⑥CFU-GM培养显示集落或集簇较正常明显增加；

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、加速期：凡出现下述二项者考虑已进入本期：

①不明原因的发热、贫血、出血加重及／或骨骼疼痛；

②脾进行性肿大和白细胞增多，治疗无效；

③非药物引起的（与治疗无关的）血小板进行性降低或增高；

④血中及／或骨髓中原始细胞（Ⅰ加Ⅱ型）10%~19%；

⑤外周血嗜碱粒细胞≥0%；

⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生；

⑦出现Ph染色体以外的其它染色体异常；

⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效；

⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高；

有0％～5％的患者无明显加速期阶段而直接进入急变期。加速期可持续半年至一年半最后进入急变期。

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3、急变期：具备下述之一者可诊断为本期：

①外周血或骨髓中原始细胞（I型加Ⅱ型）或原淋加幼淋，或原单加幼单≥0％；

②外周血中原始粒加早幼粒细胞≥30％；

③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50％；

④有髓外原始细胞浸润。

⑤此期临床症状、体征比加速期更恶化；CFU-GM培养呈小簇生长或不生长；

急变中以急髓变为主，主要为急粒变、急粒单变；急红变约10%、偶见早幼粒变、急性巨核细胞变或嗜碱粒变等。急淋变约占0％。个别病例可呈粒淋双表型变。一旦急变后，往往在3～6个月内死于各种并发症。

对早期病例或白细胞不增多病例应进行粒细胞碱性磷酸酶活性测定和染色体检查。

慢粒有贫血及脾大时需与肝硬化、血吸虫病、淋巴瘤等鉴别。

慢粒外周血白细胞计数增高需与类白血病反应鉴别。

慢粒伴血小板增多、骨髓纤维化时需与其他骨髓增殖性疾病如原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化进行鉴别。

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WHO修订版的CML诊断标准可参考上图

（二）真性红细胞增多症（PV）

是一种原因未明的、以红细胞异常增生为主的骨髓增殖性肿瘤。特征：红细胞的产生不依赖红细胞造血的正常调节机制，除红系外，粒系和巨核系也过度增生。

临床分为三期：①增殖期（多血前期）；②多血期；③消耗期（多血后期）。常见临床表现：皮肤及粘膜红紫，尤以两颊、口唇、眼结膜和手掌处显著。常出现头晕、头疼、头胀、疲乏、眼花、心慌、失眠、怕热、多汗、皮肤瘙痒和体重下降。随病情发展出现肝脾肿大，以脾脏肿大为突出。易引起血栓和出血。

皮肤及粘膜红紫，尤以两颊、口唇、眼结膜和手掌等处显著。常出现头晕、头胀、头痛、乏力、眼花、心慌、怕热、出汗、失眠、皮肤瘙痒和体重下降。随病情进展出现肝脾肿大（以脾肿大为突出）。易发血栓和出血

1、血象：

血液呈暗红色并粘稠。红细胞数增多，男性＞6.5×10^1/L，女性＞6.0×10^1/L；血红蛋白增高，男性＞g/L，女性＞g/L；红细胞比容上升，男性＞0.54，女性＞0.50；红细胞形态大致正常。白细胞计数在（11~30）×10^9/L，分类可有核左移现象。血小板常＞×10^9，可见巨型或畸形血小板。

、骨髓象：

偶有“干抽”现象，骨髓增生明显活跃或极度活跃，红粒巨核三系均增生，但以红系增生更明显。巨核细胞增生，可成堆出现。各系、各阶段有核细胞比值及形态大致正常。

3、细胞化学染色：

NAP积分＞分，骨髓铁染色显示细胞外铁减少或消失

4、遗传学及分子生物学检验：

约0%患者初诊时可见+8、+9、del（0q）、del（13q）及del（9p）等染色体改变，有时+8、+9同时出现。无Ph染色体或bcr/abl融合基因。95%以上患者可出现JAKVF基因改变

国内诊断标准

1、临床有多血症表现

①皮肤、黏膜呈绛红色，尤以两颊、口唇、眼结合膜、手掌等处为著。②脾大。③高血压或病程中有过血栓形成。

、实验室检查

①RBC及Hb数量明显增加，未治疗前多次Hb≥g/L、RBC≥6.5×10^1/L（男）；Hb≥g/L、RBC≥6.0×10^1/L（女）

②血细胞容量绝对值增加，51-Cr标记法显示RBC容量的绝对增加值超过本单位参考值+SD

③红细胞比容增高，男性≥0.54，女性≥0.50.

④无感染及其他原因引起的WBC多次＞11×10^9/L；

⑤PLT多次＞×10^9/L；

⑥外周血NAP积分＞；

⑦骨髓象显示增生活跃或明显活跃，粒/红/巨核系均增生，尤以红系细胞为显著。

3、能除外继发性红细胞增多症（高原病、肺心病、先天性血红蛋白异常等）

4、能除外相对性红细胞增多症（大量出汗、严重呕吐、腹泻等引起的暂时性RBC增多）

具有上述1中任何两项，加上中①、②项，再加上3即可诊断为PV

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以上共识中的版PV诊断标准，现在已经被WHO版采纳，可参考：

（三）原发性血小板增多症（ET）

是一种主要累及巨核细胞系的克隆性骨髓增殖性疾病，以血小板数持续增多、血栓形成和（或）出血和骨髓巨核细胞异常增生为特征。

本病好发于50~70岁，男女发病率无明显差异，多缓慢起病，50%的病人发病时无症状，在血常规检查时才偶然发现PLT显著增高，偶尔因发现血小板增多或脾大或手术后出血不止而确诊。但约0~30%的患者初诊时已表现为血管梗死或出血，多数病人有出血或血栓形成。出血症状以胃肠道、上呼吸道黏膜出血较常见（皮肤、粘膜出血少见）。血栓栓塞以指（趾）小血管、中枢神经血管和肢体血管栓塞为主，患者可有血管性头痛、头昏、意识模糊、手掌及足底灼痛感或手指痉挛及坏死。初诊时，脾大见于多数病例（＞50%），一般为轻到中度肿大，少数病人（约0%）有肝肿大。

1、血象：血小板计数多在（0～0）×10^9/L。MPV增大，血小板比积明显增加。可见巨大型、小型及不规则血小板，常自发聚集成堆。可见巨核细胞碎片。白细胞计数多在（10～30）×10^9/L，偶可达（40～50）×10^9/L。分类以中性分叶核粒细胞为主，偶见幼粒细胞。嗜碱性粒细胞不多或轻度增多。Hb一般正常或轻度增多，但可因出血导致小细胞低色素性贫血。

、骨髓象：有核细胞多为增生活跃或明显活跃，偶见增生减低。最显著的特点是巨核细胞系统增生突出，原始及幼稚巨核细胞的比例增高，常有巨大的巨核细胞，部分病例可见到小巨核细胞。巨核细胞形态异常，核质发育不平衡，颗粒稀缺，空泡形成，核分叶过多，血小板生成增多，可见大量的血小板碎片。原粒细胞不增多，无异常发育。有些病例，特别是出血患者，骨髓中原红及早幼红细胞增多。骨髓网状纤维正常或轻微增多。

3、细胞化学染色：NAP积分增高

4、血小板功能检查：多数患者主要表现为对二磷酸腺苷、肾上腺素诱发的血小板聚集功能减低，部分患者（45~7%）又有原因不明的自发性血小板聚集性增高的现象。

5、出凝血试验：仅个别病例PT延长。BT一般正常，当PLT增多而功能异常时也见延长。APTT可延长，因子VIII、IX、XI、V、VII活性减低，Fg含量正常。CRT可缩短或收缩不良。90%的病例血栓弹力图最大振幅增高。

6、遗传学检查：少数患者可见异常核型，以+8，+9、del（13q）多见。约40~50%患者有JAKVF基因突变。

7、其他检查：患者血尿酸、LDH及溶菌酶均可升高，部分严重患者可发现假性高钾血症。骨髓祖细胞培养可有自发性的CFU-Meg形成。

国内的ET诊断标准

①临床表现：可有出血、脾脏肿大、血栓形成引起的症状和体征

②实验室检查：PLT＞0×10^9/L；血片中PLT成堆，有巨大PLT；骨髓增生活跃或以上/巨核细胞增多、体大、胞质丰富；WBC和中性粒细胞增加；PLT对胶原诱导的聚集反应降低，而对肾上腺诱导的聚集反应消失

3、可除外其他MPN和继发性血小板增多。

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以上共识中论述了WHO年版的ET诊断标准，可参考：

（四）原发性骨髓纤维化

是一种以骨髓巨核细胞和粒系细胞增生为主要特征的克隆性骨髓增生性疾病，伴有骨髓结缔组织反应性增生和髓外造血。其缺陷在多能干细胞。纤维组织并非肿瘤性增生，成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的反应。

多见于中老年人，中位发病年龄60岁，起病缓慢，开始多无自觉症状，常因常规体检发现脾大、贫血或PLT减少而被发现。巨脾是本病的一大特征，质多坚硬，可平脐，半数病例肝大。脾大可引起的压迫症状。主要症状为疲倦、呼吸困难、体重减轻、盗汗、低热及出血。部分病例可因高尿酸血症出现痛风性关节炎和肾结石。本病预后差，约5%-0%的患者转化为急性白血病，包括AML的各种亚型和ALL，常引起迅速死亡。

1、血象：

（1）一般为中度贫血，晚期若伴溶血可出现严重贫血，多为正细胞正色素性。有明显出血时，可有小细胞低色素性贫血，继发叶酸缺乏时也可有大细胞性贫血。Ret通常在~3%，外周血涂片可见有核红细胞，多为中晚幼红细胞，可见嗜碱性点彩和多染性红细胞及泪滴样红细胞。

（）白血病：初诊时多数正常或中度增高，少数达×10^9/L，大多为成熟中性粒细胞，也可见中、晚幼粒细胞，偶见原始粒细胞，嗜酸/嗜碱性粒细胞也有增多。

患者外周血涂片出现幼粒、幼红细胞是本病的特征之一。

（3）血小板：计数高低不一，早期约1/3病例血小板增多，但随病情进展逐渐降低。血小板形态可有异常，可见巨型血小板，有时可见巨核细胞碎片。

、骨髓象：因骨髓纤维化，骨质坚硬，常见“干抽”。疾病早期，骨髓造血细胞仍可增生，特别是粒和巨核细胞，但后期显示再生低下（但有时也可见增生象）。

3、骨髓病理检验：骨髓活检见到大量网状纤维组织是诊断本病的重要依据。

①早期（全血细胞增生期），造血细胞占70%以上，红系、粒系及巨核系均显著增多，脂肪空泡消失，可见网状细胞增生，网状纤维增厚；

②中期（骨髓萎缩和纤维化期），造血细胞约占30%，骨髓以纤维组织增生突出，可见大量网状纤维和胶原纤维增生，呈束状排列或网状排列，窦状腔内可见活动性造血灶。

③晚期（骨髓硬化期），除巨核细胞可见外，其他造血细胞显著减少或消失，骨髓腔变狭窄，骨小梁增多，骨髓造血功能丧失。

4、细胞遗传学：无特异性染色体异常。约60%患者有克隆性染色体异常，常见的有+8，-7，del（7q）、del（0q）及del（13q），也可见到单倍体、三倍体及非整倍体，无Ph染色体。成纤维细胞无染色体异常。分子遗传学检查，约50%患者有JAKVF基因突变，少数患者有MPLW/L基因的改变，无bcr/abl融合基因。有染色体核型演变者常预示着像白血病转化。

5、其他检验：血小板功能缺陷，故BT延长，血块退缩不良，血小板黏附性及聚集性降低。约1/3病例PT延长，CT延长、CRT阳性。/3的慢性病例可有血清尿酸、LDH、ALP的增高。

国内诊断标准

①脾明显肿大；

②外周血象出现幼稚粒细胞和（或）有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞和血小板的增多或减少；

③骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”；

④脾、肝、淋巴结病理检查示有造血灶；

⑤骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。

上述第5项为必备条件，加其他任何两项，并能排除急性骨髓纤维化及继发性骨髓纤维化，可诊断为原发性骨髓纤维化。

相关阅读：

原发性骨髓纤维化（PMF，根据WHO年第4版更新）

原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(年版)

原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(年版)

JAK、MPL和CALR基因突变均是与MPN密切相关的基因突变（当然也与PMF相关）。在WHO版中，PMF分为纤维化前（prefibrotic）/早（early）期PMF和明显纤维化（overtfibrotic）两种。在年版的中国指南中，有论述WHO年版的PMF诊断标准（与分期），本文不再赘述。

骨髓干抽一般是指非技术性原因而抽不出骨髓或只抽到少量血液。常见于骨髓纤维化、骨髓增生极度活跃、骨髓增生减低、转移癌等情况。常见的具体疾病包括：各类MPN（尤其是原发性骨髓纤维化）、继发性骨髓纤维化、极度增生的急性白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、再生障碍性贫血等。可在本文最上面的相关阅读及本文中查看具体疾病的相关内容。

（五）其他MPN

请参考：

慢性中性粒细胞白血病（CNL）的检验诊断

慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL，NOS）的检验诊断

对于MPN，WHO年版和年版区别不大。除了肥大细胞增多症单独为一类，MPN的分型与年相同。但是，在应用中增加了分子指标在病种（类型）定义中的分量和诊断中的权重，如慢性中性粒细胞白血病（CNL）与CSF3R突变，JAK、MPL和CALR突变与真性红细胞增多症（PV）、特发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）等。

三、骨髓增生异常综合征(MDS)

是一组获得性的、造血功能严重紊乱的造血干细胞克隆性疾病，其特点为髓系中一系或多系血细胞发育异常和无效造血，具有转化为急性白血病的危险。

FAB分类（型）：难治性贫血(refractoryanemia，RA)；环形铁粒幼细胞RA(RARS)；原始细胞过多RA(RAEB)；转化中的原始细胞过多RA(RAEB-T)；慢性粒-单核细胞白血病(CMML)

WHO分类（型）：难治性贫血（RA）；环形铁粒幼细胞RA（RARS）；难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）；原始细胞过多RA1、（RAEB1、）；骨髓增生异常综合征，无法分类（MDS-U）；5q-综合征

：

原发性MDS：无明确病因。可能的病因包括病毒和苯

治疗相关性MDS：有已知的化疗、放疗史，化疗药物通常为烷化剂

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1、主要发生于老年人。

、难治性慢性进行性血细胞(可一系、二系或三系)减少。

3、易发生感染和出血，尤其进展期患者。

4、可出现肝、脾、淋巴结肿大，尤其进展期患者。

5、临近或发生白血病转化患者，其临床表现与急性白血病基本相同。

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1、血象：

绝大多数患者有贫血，可同时有血小板及中性粒细胞减少，全血细胞减少见于约50%的初诊患者。血细胞一系、二系或三系发育不良；

、骨髓象：

多数病例骨髓增生明显活跃，少数增生正常或减低，伴血细胞明显发育不良。

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骨髓/外周血

（1）红系：幼红细胞巨幼样变，多核，核碎片，大（卵圆）红细胞核形异常，胞浆着色不均，有不规增多，有核红细胞则缺染区，嗜酸点采，巨大幼红细胞，巨大红细胞，异常核分裂相/大（卵圆）红细胞增多，有核红细胞

（）粒系：较早期细胞嗜天青颗粒缺失或异常粗大，较晚期细胞特异性颗粒减少或缺如，胞浆嗜碱着色不匀（周边深染而核周缺染），成熟中性粒细胞颗粒缺如，胞浆持续嗜碱，假Pelger-Huet核异常，核分叶过多，核叶异常/中性粒细胞形态改变同骨髓中所见

（3）巨核系：小巨核细胞（1～3个核），淋巴细胞样小巨核细胞，核分叶明显，多核巨核细胞，颗粒异常，巨大血小板/巨大血小板，偶可见小巨核细胞

骨髓增生减低型MDS的特点：约占MDS的10％~15％，常有全血细胞减少，骨髓增生低下（骨髓穿刺个部位以上），原始细胞增多，伴/不伴发育不良，或原始细胞不增多伴显著发育不良。常有7号染色体异常，转白率与典型的MDS无差别，中位存活时间较典型MDS长。

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3.细胞化学染色：

骨髓铁染色常显示细胞外铁丰富，大多数病例的铁粒幼红细胞增多，有的可见环形铁粒幼红细胞(ringedsideroblast)。

4．骨髓组织病理检验：

多数病例骨髓造血组织过度增生，主要表现为不成熟粒细胞增多，并有未成熟前体细胞异常定位(ALIP)。

5．细胞遗传学与分子生物学检验：

35％~70％病人有染色体异常，而80%以上的继发性MDS患者有核型异常。骨髓细胞克隆性染色体核型改变以-5/5q-、-7/7q-，+8，1q-，0q-，-Y，等较为常见，此外还有11q-，13q-等。孤立性5q-异常是MDS的一个特殊类型。分子生物学异常有ras点突变、P53基因突变、细胞周期的网络调控系统异常以及凋亡调控基因异常等。

三个危险组：

（1）低危组：细胞遗传学正常、孤立性5q-、孤立性0q-及-Y；

（）高危组：复杂细胞遗传学异常，大于3个重现性异常，或7号染色体异常；

（3）中危组：其他细胞遗传学异常。

1、诊断学思维要点：

（1）贫血、出血、感染，全血细胞减少（尤其难治性的）是诊断的重要线索。对单一血细胞减少者，随访非常重要。

（）发育异常的形态学改变和原始细胞多少是MDS诊断和分型的最重要依据。在考虑诊断时，不但要分析血细胞发育异常的类型，还要注意其数量的变化。

（3）原始细胞不增多的MDS较难确诊，不易与再障鉴别，骨髓组织病理学、细胞遗传学及分子生物学检验有助于诊断和鉴别诊断

（4）要注意观察患者对常规治疗的反应、排除其他疾病，尤其是排除具有血细胞发育异常表现的其他疾病，避免误诊。

（5）对暂时不能明确诊断者，应密切随访，了解临床和血液学变化动态。

（6）对明确诊断者要坚持随访，了解治疗反应和疾病的进展状态。

、FABMDS分型诊断标准

*a,b,c3项中具备1项即可诊断

3、WHO分型对FAB分型的修正：

（1）将原始细胞≥0%作为AML诊断标准，取消RAEB-T类型；

（）对于那些有重现性细胞遗传学异常，如t（8；1）（q；q），AML1/ETO；t（15；17）（q；q11-），PML/RARα）等异常者，尽管骨髓原始细胞0%，在以前的FAB分类中为MDS，现在应诊断为相应的AML；

（3）新增“难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD及RCMD-RS）”

（4）新增“5q-综合征”亚型；

（5）按外周血和骨髓原始细胞的比例将RAEB再分为两型：RAEB-1和RAEB-

（6）因CMML同时具有MDS和骨髓增殖性疾病（MPN）的表现，将其纳入新病种“骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）”中；

（7）将缺乏RA、RARS、RCMD、RAEB分类特征，外周血与骨髓中原始细胞不增多的MDS归于“骨髓增生异常综合征，无法分类（MDS，U）”亚型

↓WHOMDS分型及诊断标准（年）

↓骨髓低增生性MDS与CAA（慢性再障）的鉴别：

1、细胞减少定义为：Hb＜10g/dL，中性粒细胞绝对数（ANC）＜1.8×10^9/L（血小板计数＜×10^9/L）；

、病态造血的标准是指：各病态造血细胞系发育异常细胞≥10%。

3、环形铁粒幼红细胞：铁染色涂片上≥5个铁颗粒，环绕胞核≥1/3周

4、小巨核细胞是指体积近似或小于早幼粒细胞，不分叶或两分叶核的巨核细胞，是巨核系病态造血最可靠/常见的特征。

5、未成熟前体细胞异常定位(ALIP)，定义：正常情况下，原始粒细胞、早幼粒细胞位于骨内膜表面，MDS时在远离血管及骨小梁的骨髓中央区存在聚集成小簇或片状的此两种细胞（5-8个细胞），即为ALIP。每张骨髓切片上有≥3处者称为ALIP阳性，多见于RAEB。

相关阅读：

骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（年版）

1、疾病一览表

伴单系病态造血的MDS（MDS-SLD）

伴环形铁粒幼细胞的MDS（MDS-RS）

伴环形铁粒幼细胞和单系病态造血的MDS

伴环形铁粒幼细胞和多系病态造血的MDS

伴多系病态造血的MDS（MDS-MLD）

伴原始细胞过多的MDS（MDS-EB）

伴孤立del(5q)的MDS

MDS，不能分类（MDS，U）

儿童期难治性血细胞减少症

、与年版的区别

（1）MDS的病名变化很大，在形态学解释和血细胞减少评估上有了改进，同时增加了积累的遗传学信息对MDS的影响。

（）血细胞减少是任何MDS分类和诊断之前的一个“必要条件”，以前MDS病种的命名包括“血细胞减少”或特定类型的血细胞减少（例如“难治性血细胞减少症”、“难治性贫血”）。不过，WHO分类和诊断的主要依据是以病态造血的程度和原始细胞的比例为基础。

（3）在MDS病例中，有显著形态学异常（病态造血）的系列与外周血血细胞减少的系列常不相符。因此，在成人MDS中，诸如“难治性贫血”和“难治性血细胞减少”等术语的称呼被删除，取而代之的是“骨髓增生异常综合征（MDS）”后跟适当的修饰：如MDS伴单系与多系病态造血、环形铁粒幼细胞、原始细胞增多（过多），或del(5q)细胞遗传学异常。MDS类型的病名变化是这次修订的最大变化。

（4）MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）分为两个类型：MDS伴单系病态造血和环形铁粒幼细胞（MDS-RS-SLD）和MDS伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞（MDS-RS-MLD）。MDS-RS-SLD即为年分类的难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS），MDS-RS-MLD即为年的伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞难治性血细胞减少症（RCMD-RS），而在年分类中被删除（并入RCMD）的类型。

（5）儿童MDS的内容无变化，儿童难治性血细胞减少症仍然是这一类别中的临时病种。

四、淋巴组织肿瘤

（一）恶性淋巴瘤

是一组起源于淋巴结或其它淋巴组织的恶性肿瘤，可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkinlymphoma，NHL）两大类。

1、霍奇金淋巴瘤

年ThomasHodgkin发表了一种累及淋巴结和脾脏疾病的尸体解剖研究结果，后人将这种疾病命名为霍奇金病（Hodgkindisease，HD）。明确这是一种淋巴造血组织的恶性肿瘤后，又称为霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)。目前这两种命名可以通用。霍奇金淋巴瘤的组织学特点是具有独特的瘤巨细胞即里-斯（Reed-Sternberg，RS)细胞，其周围有大量非肿瘤性的反应性细胞组织。在我国HL占恶性淋巴瘤的.%-1.6%,而在欧美国家中占恶性淋巴瘤的40%-50%。

①多见于青年，男性多于女性；

②以无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大最常见，其次为腋下淋巴结肿大；

③部分患者仅有深部淋巴结肿大及相应压迫症状，如纵隔病变。侵犯肺及胸膜者比NHL多见；

④病变常为单中心发生，由相应的淋巴结直接侵润蔓延，少有跳跃式扩散；

⑤部分患者以持续或周期性发热为主要起病症状，亦有以局部或全身皮肤瘙痒为起病症状者，多见于女性；

⑥部分患者饮酒后出现淋巴结疼痛（腹痛），为HL的特有表现；

⑦可伴乏力、盗汗、消瘦等全身症状。

（1）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodularlymphocytepredominanceHodgkinlymphoma,NLPHL），占HL的5%左右

（）经典型霍奇金淋巴瘤（classicHodgkinlymphoma,CHL）,占HL的95%左右。

①结节硬化型霍奇金淋巴瘤（nodularsclerosisHodgkinlymphoma,NSHL）

②混合细胞型霍奇金淋巴瘤(mixedcellularityHodgkinlymphoma,MCHL)

淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-depletedHodgkinlymphoma,LDHL)

④淋巴细胞丰富型经典霍奇金淋巴瘤(lymphocytic-richclassicalHodgkinlymphoma,LRCHL)。

Ⅰ期：病变侵犯单个淋巴结区（Ⅰ）或一个淋巴组织（如脾、胸腺、咽淋巴环或一个淋巴结外部位ⅠE）

Ⅱ期：病变侵犯横膈同侧的个或更多的淋巴结区（Ⅱ），（纵膈是一个部位；肺门淋巴结双侧受侵是个部位），侵犯的解剖部位数目应标明（如Ⅱ）

Ⅲ期：病变侵犯横膈两侧的淋巴结区。Ⅲ1：伴有或不伴有脾门、腹腔或门脉区淋巴结受浸；Ⅲ：伴有主动脉旁、髂窝、肠系膜淋巴结受侵犯

Ⅳ期：淋巴结以外的部位受侵犯（不包括记录为“E”的病变）

A：无症状

B：发热、盗汗、体重减轻（6个月内下降10%以上）

X：大瘤块，纵隔肿物最大横径胸廓内径1/3，淋巴结肿块最大直径10cm

CS：临床分期PS：病理分型

E：局限性孤立的结外病变，不包括肝和骨髓只有一个部位的病变（ⅠE），侵犯邻近的淋巴结（ⅡE或ⅢE）

（1）血象：常有轻或中等贫血。可有白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。少数患者可有嗜酸粒细胞升高。晚期淋巴细胞减少。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。

（）骨髓象：找到RS细胞为骨髓浸润的依据，对诊断有帮助。骨髓穿刺涂片RS阳性率仅3％，但骨髓活检可提高到9～％。

（3）组织病理学；典型RS细胞及其变异细胞，多样性组织结构和细胞成分是其特点。

①典型RS细胞：是一种胞质丰富略嗜碱性的大细胞，形态不规则，核圆形，至少有两个核（可呈“镜影状”）或分叶状核，核膜清楚，染色质淡，每个核叶至少一个核仁，核仁为嗜酸性。（见上图，黑色箭头所指）

②变异RS细胞：

a.“霍奇金细胞（H细胞）”：单核的大细胞，主要见于经典型霍奇金淋巴瘤。

b.“爆米花细胞”：细胞体积大、胞质少、有一个大核，核常重叠或分叶，甚至呈爆米花样。由于这种细胞是淋巴细胞和/组织细胞性RS细胞变异型，又称为LD细胞；主要见于结节性淋巴细胞为主型。

c.“陷窝细胞”：多分叶，分叶较小，核仁小，在甲醛固定的标本中因胞浆浓缩，细胞看起来像处在一个陷窝中。也称为“腔隙细胞”，主要见于结节硬化型霍奇金淋巴瘤。

（4）免疫组织化学：有利于区分NLPHL和CHL

（5）细胞遗传学和分子生物学：多数病例有克隆性染色体异常，但未发现特异性染色体异常。RS细胞多数存在Ig基因重排，为RS主要来源于B细胞提供了重要的依据。

（6）其他：部分患者可见Coombs试验阳性或阴性的溶血性贫血，血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，多克隆球蛋白增多，或出现单克隆IgG或IgM。正电子断层/计算机断层成像（PET/CT）技术对于淋巴瘤的初始分期和治疗后的残余病灶评价有意义。

淋巴瘤误诊率高，必须建立正确的诊断学思维

（1）对临床上无明显感染因素的淋巴结肿大，进行性、无痛性表浅淋巴结肿大，影像学检查发现的深部淋巴结肿大，以及不明原因发热（FUO）等患者应十分警觉。

（）对疑似病例尽早行病理印片、切片、针吸活检，以及骨髓细胞学等检查，根据病理特征，结合免疫标记等，按照WHO的分型标准进行诊断和分型。

（3）最好取完整的淋巴结送检，针吸活检常不能提供足够的材料以作出全面的分析。

（4）如果受条件限制只能开展HE染色形态学检查时，可按Rye标准分型。

（5）明确诊断后，还需根据淋巴瘤的分布范围等进行临床分期。

（6）应注意与其他淋巴结肿大疾病，如炎性淋巴结炎、恶性肿瘤转移等进行鉴别。

、非霍奇金淋巴瘤（NHL）

包括多种形态、免疫表型、生物学规律、发展速度和治疗反应各不相同的类型。NHL的原发病灶可在淋巴结，也可在结外的淋巴组织。其特点：

①病变很少局限于某一淋巴区，侵犯较广，扩散部位无一定规律，呈跳跃式，结外病变多见。

②瘤组织成分较单一，以一种细胞类型为主，故常根据瘤细胞的类型鉴别其来源。

NHL的发病率呈明显上升趋势。

①见于任何年龄，老年人多见。

②可以无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大、发热等为首见表现。

③由于结外病变多见，一般以各系统症状发病，表现复杂多样。

④全身症状见于部分恶性程度高的患者和多数晚期患者。

NHL的分类分型非常复杂，近40年来制定了很多方案，目前较公认的分类标准是WHO年发布的分类方案。该方案的分类依据是形态学、免疫学和细胞遗传学。除NHL外，该方案将淋巴细胞白血病、浆细胞骨髓瘤也纳入其中，归结为前驱B和T细胞肿瘤、成熟B细胞淋巴瘤、成熟T和NK细胞肿瘤几个大类。

WHO（）淋巴组织肿瘤分类方案

（1）血象及骨髓象：初诊病例，大多血象正常。当疾病进展，骨髓受侵，脾功能亢进，慢性失血，以及由于放射/化学治疗等，可出现贫血、白细胞和/或血小板减少。恶性淋巴瘤侵犯骨髓者并不少见。并发急性淋巴瘤细胞白血病时可呈现白血病样血象和骨髓象。

（）血液其他检验：可有血沉加快，碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、β微球蛋白升高，血清免疫球蛋白可减少，单/多克隆免疫球蛋白增多等。B细胞NHL可出现抗人球蛋白试验阳性或阴性的自身免疫性溶血性贫血。

（3）组织病理学：淋巴结正常结构消失，被肿瘤组织所取代；恶性增生的淋巴细胞形态和生长方式呈异型性，一般无RS细胞；淋巴结包膜被侵犯；瘤组织成分较单一，以一种细胞类型为主。据肿瘤细胞的生长方式和形态可进行组织学分型。

（4）免疫组织化学：NHL有B、T、NK细胞等来源，测定淋巴瘤细胞免疫表型可确定大多数淋巴瘤的来源及分化阶段，以便结合组织学表现进行分型

下图：正常B细胞分化阶段及相应肿瘤免疫表型示意图

下图：正常T细胞分化阶段及相应肿瘤免疫表型示意图

（5）细胞遗传学：

①B细胞淋巴瘤常见染色体异常：常见的为t（14；18）（q3；q1）、t（8；14）（q4；q3）、t（11；14）（q13；q3）等。另有0多种异常中，涉及14q3者有11种。

②B细胞淋巴瘤特异的染色体异常：

套细胞淋巴瘤：95%以上有t（11；14）（q13；q3），累及11q13位置上的bcl-1与14q3位置上的IgH基因。

Burkitt淋巴瘤：90％具有t（8；14）（q4；q3），c-myc基因位于8q4。加上t（8；）（q4；q11）或t（；8）（p1；q4），涉及8q4的易位可发生于几乎所有的Burkitt淋巴瘤患者。

滤泡型淋巴瘤：70％～95％的有t（14；18）（q3；q1）包括bcl-基因重排，该异常也见于0%-30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤。

低度恶性MALT淋巴瘤：30%的有t（11；18）（q1；q1）。

③T细胞和NK细胞淋巴瘤染色体异常：与B细胞淋巴瘤不同，对于大多数T细胞和NK细胞淋巴瘤，特异性的染色体异常尚未被发现。少数T细胞淋巴瘤，如0%-60%的间变性大细胞淋巴瘤可见t（；5）（p3；q35）。

（6）分子生物学：Ig及TCR基因重排，为鉴别B细胞和T细胞及其克隆性起源，区别单克隆和多克隆性淋巴细胞增生群体，尤其是鉴别那些缺乏特异性表面决定簇的淋系增生细胞的克隆性，提供了重要依据。但某些淋巴瘤病例，同一组织或细胞群中可同时存在Ig和TCR基因重排，单靠免疫基因型分析有时难以下结论，需结合免疫表型进行综合分析。

依靠临床表现、X线检查及病理学检查。病理学检查是确诊和分型的主要依据，诊断学思维同HL。

淋巴瘤的诊断是肿瘤病理学检查中最困难的，因为它缺少其它肿瘤的浸润特点，不易与反应性淋巴结增生的病理学表现相区别。因此，除常规病理切片观察外，应结合免疫组织化学及细胞遗传学进行诊断和分型。

1、临床表现

①多有无痛性淋巴结肿大。

②病变常首发于结外，几乎可以侵犯任何器官/组织，常见部位有消化道、皮肤、韦氏咽环、甲状腺、唾液腺、骨、骨髓、神经系统等。分别表现为相应的肿块、压迫、浸润或出血等症状。

③全身症状：发热、体重减轻、盗汗。

、实验室检查：可有一系或全血细胞减少。骨髓侵犯时涂片可见淋巴瘤细胞。中枢神经系统受累时有脑脊液异常。血清乳酸脱氢酶LDH升高可作为预后不良的指标

3、病理组织学检查：为确诊本病的主要依据。NHL病理特点为：淋巴结或受累组织正常结构被肿瘤细胞破坏；恶性增生的淋巴细胞形态呈异形性，无RS细胞，淋巴结包膜被侵犯。

4、流式细胞术检测：κ或λ轻链表达、细胞遗传学方法或FISH发现染色体异常、PCR测定基因重排突变等手段，皆可协助判断淋巴细胞增生的单克隆性，证实NHL的诊断。

要根据瘤细胞的生长方式、瘤细胞的构成和形态特点以及反应性细胞成分和间质改变的特点，结合免疫表型、遗传学检测等各种手段，按WHO（）的分类标准进行分类。

白血病还是淋巴瘤？

WHO分类认为淋巴细胞白血病与淋巴瘤是同一种生物学实体，应按T、B、NK细胞等来源统一分类。采用哪种术语有一定限制。

当只表现为瘤块不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时，应诊断为淋巴瘤。

当存在广泛骨髓、血液受累时采用急性或慢性淋巴细胞白血病这一术语较合适。

（二）急性淋巴细胞白血病（ALL，急淋）

是由于原始及幼稚淋巴细胞在造血组织异常增殖并可浸润各组织脏器的一种造血系统恶性克隆性疾病。WHO（）分类认为，急淋和淋巴母细胞性淋巴瘤的生物学本质没有区别。当只表现为瘤块不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时应诊断为淋巴瘤，当存在广泛骨髓和血液受累时则诊断为白血病。

本病多见于儿童及青壮年，是小儿时期最常见的白血病。临床上起病多急骤，有发热、中至重度贫血、皮肤黏膜及内脏出血等表现。全身淋巴结肿大和轻、中度肝脾肿大较AML多见。骨关节疼痛和胸骨压痛较明显。

ALL并发中枢神经系统白血病（CNSL）的可能性较高，可发生在病程的任何阶段，其在完全缓解期发病率较高是ALL复发及死亡的主要原因。睾丸白血病及高尿酸血症发病率也较高。

目前儿童ALL的疗效和预后明显优于成人ALL，总体上认为，儿童ALL已是可以治愈的疾病。

FAB将其分为3型：

↓：以小细胞为主(直径≤1μm)，大小较一致，核染质较粗，核仁小不清；

↓：以大细胞为主(直径1μm)，大小不一，核染质较疏松，核仁较大，一至多个

↓：以大细胞为主，大小一致，核染质细点状均匀，核仁一个或多个且明显。胞质嗜碱，深蓝色，有较多空泡。

1、血象：

(1)贫血，血片中可见少量幼红细胞。

()白细胞计数多数增高，少数可高达×10^9/L，1/3的成人急淋白细胞数可正常或减少。分型中原始及幼稚淋巴细胞增多，可达90％。篮细胞易见，中性粒细胞减少或缺如。

(3)血小板计数低于正常，晚期明显减少，可伴血小板功能异常。

、骨髓象：

(1)有核细胞增生极度活跃或明显活跃，少数病例呈增生活跃，以原始和幼稚淋巴细胞增生为主，≥30%；

()白血病性原、幼细胞形态异常，成熟淋巴细胞少见；

(3)根据白血病细胞的形态学，可将ALL分为三型：L1，L，L3(细胞化学染色POX与SBB：阴性，阳性的原始细胞＜3%PAS：约0%-80%的原始淋巴细胞呈阳性发应，呈粗颗粒状或块状；

(4)粒系、红系、巨核系及血小板受抑制；

(5)退化细胞明显增多，篮细胞（涂抹细胞）多见。

3、细胞化学染色：

POX与SBB：阴性，阳性的原始细胞＜3%

PAS：约0%-80%的原始淋巴细胞呈阳性发应，呈粗颗粒状或块状。

4、免疫分型：

早B前体-ALL为HLA-DR、CD19；

普通B-ALL为CD10、CD19、CD0；

前B-ALL为CD19、CD0、CD、Cyμ；

B-ALL为CD19、CD0、CD、Smlg；

早T前体-ALL为CD7、CD5；

T-ALL为CD7、CD5、CD、CD3。

注意部分ALL细胞可同时表达髓系抗原，如CD13，CD33等

5、细胞遗传学及分子生物学检验：

约70%-90%的ALL有克隆性核型异常，其中66%为特异性染色体重排

①染色体数目异常：可见假二倍体、超二倍体、亚二倍体等

②染色体结构异常：

①骨髓中原始淋巴细胞+幼淋巴细胞≥0%可确诊ALL；

②采用末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）及单克隆抗体组合以流式细胞术区分T或B细胞系急淋及其免疫学亚型；

③染色体及分子生物学异常对B-ALL和T-ALL的诊断、判断预后和微量残留白血病的检测有重要意义，根据遗传学异常可区别伴频发性染色体异常的B-ALL和非特指性B-ALL；

④如果患者有淋巴结或淋巴组织瘤块的同时骨髓中原始和幼稚淋巴细胞增多但≤0%，不诊断为ALL，而是诊断为B-LBL伴骨髓浸润。因此，对于骨髓中原始和幼稚淋巴细胞增多但达不到ALL诊断标准的患者，要认真寻找髓外瘤块的证据。

⑤原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31.1;q3.3)；IL3-IGH这一亚型不需要原始细胞≥0%，可以根据免疫表型/遗传学改变而确立诊断。这一点，WHO在年就已明确指出，但血检教材上没有提及。

相关阅读：

成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范（年版）

中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（年版）

儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（版）

儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订)

1、疾病一览表

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤，非特指型（B-ALL/LBL，NOS）

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(9；)(q34.1；q11.)；BCR-ABL1

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(v；11q3.3)；KMTA重排

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(1；1)(p13.；q.1)；ETV6-RUNX1

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(5；14)(q31.1；q3.3)；IL3-IGH

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(1；19)(q3；p13.3)；TCF3-PBX1

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1样

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP1

原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤

早期前体原始T淋巴细胞白血病

NK原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤

、与年版的区别

自年WHO造血和淋巴组织肿瘤第四版出版以来，得益于基因表达分析和下一代测序（nextgenerationsequencing，NGS）等新技术的应用，增强了对血液肿瘤生物特性方面的鉴别能力，识别了一些具有生物学和预后独特性的病种。

原始淋巴细胞白血病，因习惯称急性原始淋巴细胞白血病（ALL），故WHO仍沿用ALL这一简称。B细胞ALL简称为B-ALL，即原始B淋巴细胞白血病（或称B原始淋巴细胞白血病）；T细胞-ALL简称为T-ALL，即原始T淋巴细胞白血病（或称T原始淋巴细胞白血病）。原始淋巴细胞淋巴瘤与原始淋巴细胞白血病是同一疾病的不同起病形式，以原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤称之。WHO分类中，有时也将原始B、T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（或称B、T原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤）笼统地以B-ALL或T-ALL称之。

在B-ALL中，新增个重现性遗传学异常的临时病种：①B-ALL伴酪氨酸激酶基因或细胞因子受体基因易位，也称为BCR-ABL1样B-ALL；②B-ALL伴1号染色体内扩增（iAMP1）。

此外，还增加了种非原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤的临时病种：早T前体原始淋巴细胞白血病（ETPALL）和原始NK淋巴细胞白血病/淋巴瘤（或称NK细胞原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤）。

（三）慢性淋巴细胞白血病（CLL）

“慢淋”是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，主要表现为形态学上成熟的小淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏等淋巴组织的侵袭。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是指该类肿瘤性淋巴细胞主要在淋巴结、脾脏等淋巴组织浸润而没有明显累及外周血和骨髓。CLL和SLL是同一生物学实体，无本质区别。但SLL发生率明显低于CLL且疾病晚期主要以CLL形式存在。95%以上的慢淋为B细胞性(B-CLL)，T细胞性(T-CLL)者较少。

CLL在欧美各国发病率高，约占白血病的5％，在我国较少见，仅占白血病的5%以下。本病主要发生于60岁以上的男性，起病缓慢，早期可无症状，以后有疲倦、乏力、食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。较为突出的体征是全身淋巴结进行性肿大及不同程度的肝脾肿大，约半数患者有皮肤病变，晚期有贫血和出血表现。CLL与自身免疫性疾病关系密切，可合并AIHA、ITP等疾病。患者因正常Ig的产生减少，易并发各种感染，是常见的死因。该病异质性强，病程长短不一，短至1~年，长至5~10年，甚至终生无需治疗而不影响生存。

1、血象：

白细胞增高常为最早诊断线索，一般可达（30~）×10^9/L，分类淋巴细胞增多，晚期可达90%以上，B淋巴细胞绝对值≥5x10^9/L，形态以成熟小淋巴细胞为主，与正常的成熟小淋巴细胞难以区别，细胞体积小、染色质浓集、无核仁、胞浆少、核浆比例高。不典型细胞包括幼稚淋巴细胞、细胞核有切迹的细胞核细胞胞体较大、胞浆丰富的成熟淋巴细胞。幼稚淋巴细胞约为成熟淋巴细胞的倍大小，核呈圆形，可见切迹，染色质中等浓染，核仁大而明显，核质与核仁发育不同步，胞浆轻度嗜碱性。血片中篮状细胞（退化细胞）明显增多是CLL特点之一。RBC和PLT早期多为正常，晚期可减低。约10%~0%的患者可并发AIHA，此时贫血加重，可有Ret增多。

、骨髓象：

有核细胞增生明显活跃或极度活跃，白血病性淋巴细胞显著增多，占40%以上，甚至高达90%，细胞大小/形态基本上与外周血一致，原淋和幼淋细胞较少见，通常＜5%。成熟RBC形态染色大致正常。发生溶血时，幼红细胞可显著增生，易见篮状细胞（退化细胞）。

3、免疫学：

大多数为B-CLL，少数为T-CLL，直接抗人球蛋白试验0%-30%的病例为阳性。

4、细胞遗传学和分子生物学：

半数B-CLL有克隆性核型异常，+1及涉及14q的异常较多见，T-CLL的特征性染色体异常为inv(14)(q11;q3)

①外周血B淋巴细胞绝对值＞5x10^9/L，血涂片显示不典型细胞＞55%，且持续增高≥3个月，骨髓中淋巴细胞≥40%；

②细胞表达：B细胞抗原（CD19、CD0、CD3）阳性，同时CD5阳性，无其他B细胞标志；Ig轻链呈单克隆κ型或λ型；低密度的表面Ig，CD79b、CD0。排除其他可引起淋巴细胞增多疾病者。

：

1、SLL：如果达不到CLL标准，髓外（通常为淋巴结）肿瘤细胞具有CLL的形态学和免疫学表型，应诊断为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

、单克隆性B淋巴细胞增多症（MBL）：当外周血存在单克隆B淋巴细胞但其绝对值＜5×10^9/L，同时无淋巴细胞增殖性疾病的临床症状，无肝脾淋巴结肿大等体征时，应诊断为~。

3、淋巴瘤细胞白血病：与CLL易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来，具有原发病淋巴瘤的病史，淋巴结和骨髓病理活检可鉴别。

4、幼淋巴细胞白血病(B-PLL)：病程较CLL为急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血/骨髓涂片上有较多的（＞55%）带核仁的幼淋巴细胞。大部分根据临床表现和形态特点可鉴别，对于鉴别困难者，应结合遗传学和免疫表型进行综合分析。B-PLL无+1染色体异常，免疫表型的分析也可提供帮助。

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中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（年版）

1、CLL的变化

与版不同，在版WHO有关造血与淋巴组织肿瘤分类中提出外周血单克隆B淋巴细胞计数＜5×10e9/L，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断CLL。但年国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL；国内专家也认为此种情况应诊断为CLL。

、MBL的变化

MBL根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型（年版没有这种分类）。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。对于CLL表型MBL，需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为“低计数”MBL（克隆性B淋巴细胞＜0.5×10e9/L）和“高计数”MBL（克隆性B淋巴细胞≥0.5×10e9/L），“低计数”MBL无需常规临床随访，而“高计数”MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai0期CLL接近，需定期随访。

（四）毛细胞白血病

毛细胞白血病（hairycellleukemia，HCL）是来源于B淋巴细胞系的一种慢性淋巴组织增殖性疾病，为少见类型白血病。

HCL临床特点为起病隐袭，慢性病程，约3/4患者出现乏力、皮肤黏膜出血、腹胀、纳差或发热等症状。患者易反复感染，脾大，90%为巨脾，少部分患者可有肝大和淋巴结肿大。外周血、骨髓、肝、脾中有特征性的“毛细胞”出现。

1、血象

绝大多数患者呈全血细胞减少，5%的患者初诊时仅有一系或二系减少。轻度到中度贫血，血小板多数减少，白细胞总数多减少，淋巴细胞相对增高。90%的病例有特征性的多毛细胞出现。毛细胞突出的特点是边缘不整齐，呈锯齿状或伪足状，有许多不规则纤绒毛突起，也称“毛发”状突起，但有时不显著，在活体染色时明显。

、骨髓象

骨髓增生活跃、增生减低或增生明显活跃。红系、粒系及巨核系均受抑制，但以粒系受抑制更显著，淋巴细胞相对增多，浆细胞增多，可见到较多的典型多毛细胞，特征同外周血。约有48%～60%的患者骨髓穿刺呈“干抽”。

3、细胞化学染色

毛细胞具有特征性的细胞化学染色是ACP染色阳性，不被左旋（L）酒石酸抑制。但ACP阴性不能排除HCL可能。多数病例毛细胞的PAS染色呈阳性。

4、骨髓组织病理检验

骨髓活检是诊断HCL的最佳方法。其典型表现为：浸润呈弥散性或灶性。毛细胞呈“油煎蛋”样表现，胞质丰富、透明，胞核间距宽，呈“蜂窝”状。

5、超微结构检验

扫描电镜示毛细胞表面有较多的散射的细长毛状突出，最长可超过4μm，延伸的“毛”有交叉现象，部分细胞表面呈皱褶状突起。透射电镜示毛细胞表面有长绒毛和伪足，胞质内可见到特征性包涵体核糖体板层复合物（RLC），呈管状结构。

6、免疫表型分析　

HCL细胞同时强表达CD0、CD和CD11c，结合CD5、CD和CD13表达可诊断HCL。

7、细胞遗传学和分子生物学检验

常见14q+、6q-、del(14)(q;q3)、IgH基因重排等异常。

年认为HCL（多毛细胞白血病）无特异性细胞遗传学异常。但现在发现，BRAFVE突变几乎见于所有HCL病例中，而不见于HCL变异型（HCL-V）或其他小B细胞淋巴肿瘤，具有诊断意义。

五、浆细胞肿瘤

多发性骨髓瘤（MM）

是骨髓内单一浆细胞株异常增生的一种恶性肿瘤，其特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌过量的单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位，即M蛋白（monoclonalprotein），正常多克隆浆细胞的增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、贫血、感染等一系列临床表现。

尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。

40岁以下发病少见，早期多无明显症状

（1）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官侵润与破坏：

①骨痛、骨质疏松和病理性骨折；

②脾、淋巴结、肾脏以及肝脏等肿大；

③贫血；其他：髓外骨髓瘤、神经浸润，可发展为浆细胞白血病

胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。

（）血浆蛋白异常：

①感染

②高粘滞综合征

③出血倾向

④淀粉样变性和雷诺现象

（3）感染和肾功能不全，也是死亡的主要原因。

1、血象：

不同程度的贫血，多属正常细胞、正常色素性。贫血随病情的进展而加重。成熟红细胞呈“缗钱”状排列。可有少数幼粒-幼红细胞。血沉加快。晚期患者有全血细胞减少。骨髓瘤细胞可在外周血出现，当.0×10^9/L时，应诊断为浆细胞白血病。

、骨髓象：

骨髓瘤细胞占有核细胞总数10%以上。该细胞在骨髓内可呈弥漫性分布，也可呈灶性、斑片状分布，因而有时需多部位穿刺才能诊断。骨髓活检可提高检出率。瘤细胞的大小，形态和成熟程度与正常浆细胞有明显不同。

3、血液生化检查：

（1）异常球蛋白血症：M蛋白（三种类型：①免疫球蛋白分子，②游离的轻链，即本周蛋白，③某种重链的片段）。

（）血钙、血磷测定：增高。

（3）血清碱性磷酸酶正常、血清乳酸脱氢酶升高，血清β微球蛋白增高

（4）尿：蛋白尿、本周蛋白

（5）血清及尿液蛋白检测：

①75%左右骨髓瘤患者血清蛋白电泳可检测到M成分；

②70％左右的患者尿中发现M成分，即B-J蛋白；

③白蛋白正常或减少，正常的γ-球蛋白比例减少

（6）判断M成分的存在：

①血清蛋白电泳上出现M成分；

②免疫电泳出现异常沉淀弧；

③两种轻链显著不平衡-免疫固定法；

④单克隆免疫球蛋白、轻链的定量-速率散射比浊法。

（7）依据M成分分型：

①IgG型：约占70%，呈现典型MM临床表现；

②IgA型：约占3%～7%，有火焰状瘤细胞、高血钙、高胆固醇；

③IgD型：含量低，不易在电泳中出现，多见于青年人，常出现高血钙、肾功能损害及淀粉样变性；

④IgM型：本型少见。易发生高粘滞血症或雷诺现象；

⑤IgE型：罕见，骨损害少见，易并发浆细胞白血病；

M蛋白在血清蛋白电泳上的位置取决于单克隆免疫球蛋白的类型。

⑥轻链型：约占0%，瘤细胞仅合成和分泌单克隆轻链，尿中出现大量B-J蛋白，而血清中检测不到M成分，瘤细胞生长快，病情进展迅速，常有骨损害，较易出现肾功能不全；

⑦双克隆或多克隆免疫球蛋白型：约占1%，

1、浆细胞白血病：

与MM鉴别的主要依据是外周血浆细胞数：当外周血浆细胞占白细胞总数的0％以上或浆细胞绝对值≥×10^9/L时，则为PCL，可为原发或是MM病程终末的一个并发症，更多见于轻链型、IgE型和IgD型。PCL具有MM的大多数表现，溶骨病损和骨痛较少见，淋巴结病及器官增大更常见，肾衰常见。PCL预后较差，生存期短。

WHO认为无症状（焖燃性）骨髓瘤、非分泌骨髓瘤和浆细胞白血病，均是浆细胞骨髓瘤的“变型”

、浆细胞瘤：

浆细胞瘤是克隆性的浆细胞增生，细胞形态及免疫表型与多发性骨髓瘤相同，不同的是浆细胞瘤表现为骨骼内或骨外孤立性生长。

3、意义未定的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)：

是一种原发性的单克隆免疫球蛋白血症，其特点是没有恶性浆细胞病或其他相关异常，单克隆免疫球蛋白水平升高有限，一般无临床症状。

符合以下全部四条方可诊断：①出现M蛋白，但比骨髓瘤的少；②骨髓中浆细胞增生＜10%。③无溶骨病损；④无骨髓瘤相关性症状。

相关阅读：

中国多发性骨髓瘤诊治指南(年修订)

浆细胞骨髓瘤的检验诊断

六、急性髓系白血病及相关疾病

（一）WHO造血与淋巴组织肿瘤分类版疾病一览表

伴重现性遗传学异常急性骨髓系白血病

AML伴t(8;1)(q;q.1)；RUNX1-RUNX1T1

AML伴inv(16)(p13.1q)或t(16;16)(p13.1;q)；CBFB-MYH11

APL伴PML-RARA

AML伴t(9;11)(p1.3;q3.3)；MLLT3-KMTA

AML伴t(6;9)(p3;q34.1)；DEK-NUP14

AML伴inv(3)(q1.3;q6.)或t(3;3)(q1.3;q6.)；GATA，MECOM

AML(原始巨核细胞性)伴t(1;)(p13.3;q13.3)；RBM15-MKL1

AML伴BCR-ABL1

AML伴NPM1突变

AML伴CEBPA双等位基因突变

AML伴RUNX1突变

伴骨髓增生异常相关改变急性髓系白血病

治疗相关髓系肿瘤

急性髓系白血病，非特指型（AML，NOS）

AML微分化型

AML不伴成熟型

AML伴成熟型

急性粒-单核细胞白血病

急性原始单核细胞和单核细胞白血病

纯红系白血病

急性原始巨核细胞白血病

急性嗜碱粒细胞白血病

急性全髓增殖伴骨髓纤维化

髓系肉瘤

唐氏综合征相关髓系增殖

暂时异常的髓系造血

唐氏综合征相关髓系白血病

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤

系列未明急性白血病

急性未分化型白血病

混合表型急性白血病伴t(9;)(q34.1;q11.)；BCR-ABL1

混合表型急性白血病伴t(v;11q3.3)；MLL重排

混合表型急性白血病，B/髓系，非特指型（MPAL，B/myeloid，NOS）

混合表型急性白血病，T/髓系，非特指型（MPAL，T/myeloid，NOS）

混合表型急性白血病，非特指型，罕见型

急性白血病，非特指型，体系未定

（二）版和版的区别：

1、AML伴重现性遗传学异常类别中，由年的9个类型增加到11个。新增的个分子类型为临时病种（暂定类型）：AML伴BCR-ABL1和AML伴RUNX1突变。AML伴BCR-ABL1为罕见的原发类型，确认目的在于识别可能受益于酪氨酸激酶抑制剂治疗的效果。AML伴RUNX1突变被认为是预后差的类型。

、AML伴CEBPA突变与预后良好相关的是双等位基因突变，而非单基因突变。这一关系的明确导致该类型的定义变化：要求双等位基因突变，即年的AML伴CEBPA突变更改为AML伴CEBPA双等位基因突变。

3、在无MDS病史和MDS相关细胞遗传学所见，却有1个NPM1突变或CEBPA双等位基因突变AML患者中，发现此情况下存在的多系病态造血缺乏预后意义。在新修订的分类中以这种突变来定义这些AML，而非原来分类归入伴多系病态造血AML。无MDS病史和MDS相关细胞遗传学异常原发的伴RUNX1突变的AML病例，则作为临时病种（暂定类型）新增到AML分类中，即AML伴RUNX1突变。

4、PML-RARA融合除了见于t(15;17)(q4.1;q1.)易位外，还可以是隐蔽易位或复杂的细胞遗传学重排导致，为了强调该融合基因的意义，将有此融合的APL更名为APL伴PML-RARA。

5、AML伴t(9;11)（p;q3）；MLLT3-MLL（包括混合系列急性白血病）中的MLL基因更名为KMTA。AML伴inv(3)(p1q6.)或t(3;3)(q1;q6.)；RPN1-EVI1病例中的RPN1-EVI1，因认识到它并不代表融合基因，而是远端的GATA增强子重新定位而激活MECOM，同时使GATA单倍不足而被更正为AML伴inv(3)(q1.3q6.)或t(3;3)(q1.3;q6.);GATA,MECOM。

6、AML，非特定类型（AML，NOS）共为9个类型。急性红系细胞白血病则修定为纯红系细胞白血病，原来的急性红白血病（红系粒系型或粒红型）的多数病例因原始细胞比例不足0%（ANC）而多被归类到MDS。

（三）原始细胞的问题

WHO造血与与淋巴组织肿瘤分类（修订第4版）中提到：

1、髓系原始细胞包括原粒细胞、原单核细胞和原巨核细胞。当是要诊断为AML时，幼稚单核细胞等同于原始单核细胞。要诊断急性早幼粒细胞白血病时，异常早幼粒细胞等同于原始细胞。除非是要诊断（急性）纯红细胞白血病，否则早期前体红系细胞（原始红细胞）不算作原始细胞。

、当患者被证实有重现性细胞遗传学异常t(8;1)(q;q.1);RUNX1-RUNX1T1、inv(16)(p13.1q)或t(16;16)(p13.1;q);CBFB-MYH11、PML-RARA时，即使原始细胞0%，也应诊断为AML。

（四）AML伴t(8;1)(q;q.1);RUNX1-RUNX1T1

与FAB分型的Mb型密切相关

多数病例为全血细胞减少（注意与AA鉴别），可见各阶段幼稚粒细胞。异常中性中幼粒细胞、嗜酸、嗜碱性粒细胞亦可增多。血小板明显减少，形态多异常。骨髓中原粒细胞可增多，异常中性中幼粒细胞常≥0%，其胞核常有1-个大核仁，核浆发育显著不平衡，Auer小体常见。POX及SBB染色呈阳性或强阳性反应；AS-D-NCE染色阳性；α-NBE阴性；NAP活性明显减低。

表达HLA-DR、MPO、CD13、CD33和CD57，其中CD33、CD13阳性率减低，更成熟的髓系抗原CD15和CD11b阳性率增高。

t(8;1)(q;q)或RUNX1-RUNX1T1（旧称AML1/ETO）基因重排是其分子标志。一旦确认即可诊断为本型，无需考虑原始细胞比例。

相关阅读：

AML伴t(8;1)(q;q.1);RUNX1-RUNX1T1的检验诊断

（五）APL伴t(15;17)(q;q1)；PML-RARA

相当于FAB分型的M3型

贫血，白细胞计数多在15×10^9／L以下，也可正常、明显增高或减少，分类以异常早幼粒细胞为主，可高达90％，可见少数原粒及其他阶段的粒细胞，Auer小体易见。血小板中度到重度减少。

骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞增多为主，可见较多的Auer小体。典型异常早幼粒细胞大小不一，核型多不规则，常呈肾形或分叶；核染色质致密；细胞质丰富，可充满密集的紫红色嗜天青颗粒；部分可见内外胞质（细胞边缘的外胞质层颗粒稀少或无，近核周的内胞质层则颗粒密集）。POX染色强阳性，非特异性酯酶染色强阳性，且不被NaF抑制。

CD33常呈均一强阳性，还表达CD13和CD，CD34及HLA-DR常为阴性，若为阳性，仅见于少部分白血病细胞；更成熟标志CD15阴性或弱阳性表达，从不与CD34共表达。

t(15;17)(q;q1)及其形成的PML-RARα融合基因为其特异性基因标志，占90%以上，一旦确认即可诊断为本型，无需考虑原始细胞比例。；变异易位发生频率约6%。

相关阅读：

APL伴PML-RARA的检验诊断

（六）AML伴inv(16)(p13.1q)或t(16;16)(p13.1;q);CBFB-MYH11

相当于FAB分型的M4Eo

贫血，白细胞数可增高、正常或减少，可见粒及单核两系早期细胞，原、幼单核细胞可见吞噬现象，而早幼粒以下各阶段均易见到。可见Auer小体。骨髓中异常嗜酸粒细胞增多，常≥5％，此类细胞除有典型的嗜酸颗粒外，还有大的嗜碱(不成熟)颗粒，还可有不分叶的核。血小板常重度减少。骨髓粒、单两系同时增生，单核细胞的形态往往不易识别。红系、巨核系受抑制。POX染色，原、幼单细胞呈阴性或弱阳性反应；而幼粒细胞呈阳性或强阳性反应。非特异性酯酶染色原始和幼稚细胞呈阳性反应，其中原粒细胞不被氟化钠(NaF)抑制，而原单细胞可被NaF抑制。可见双酯酶阳性细胞。

白血病细胞主要表达粒、单系抗原CD13、CD14、CD15、CD33、HLA-DR。

白血病细胞具有inv(16)(p13.1;q)或t(16;16)(p13;q)；CBFβ－MYH11，以前者为多见。一旦确认即可诊断为本型，无需考虑原始细胞比例。

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AML伴inv(16)(p13.1q)或t(16;16)(p13.1;q);CBFB-MYH11的检验诊断

（七）AML伴NPM1突变

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